ANEMIA MEGALOBLASTIK

Defenisi

Anemia megaloblastik adalah kumpulan penyakit yang disebabkan oleh gangguan sintesis DNA. Sel terutama yang terkena adalah sel yang pertukarannya (turn over) cepat, terutama sel prekursor hematopoetik dan sel epitel gastro-intestinal.

Etiologi

Sebagian besar anemia megaloblastik disebabkan oleh defisiensi kobalamin (Vit B12) dan/atau asam folat.

Patofisiologi

Beberapa bentuk anemia dapat terjadi akibat gangguan Absobsi atau metabolism folat atau kobalamin (Vit. B12). Akibatnya sintesis DNA akan dihambat dan siklus sel jadi diperlambat selama eritropoesis. Namun sintesis ,hemoglobin di sitoplasma berlangsung terus dan tidak mengalami perubahan sehingga ukuran eritroblast membesar (megaloblast) serta menjadi terlalu besar, dan eritrosit yang oval akan masuk kedalam darah (Megalosit : MCV > 100fL). Pembentukan granulosit dan megakariosit juga terganggu. Di samping penundaan proloferasi, anemia juga dicetuskan  oleh kerusakan dini megaloblast di sumsum tulang (peningkatan eritropoesis yang tidak efisien) dan juga karena pemendekan masa hidup megalosit yang masuk dalam darah.

Folat, metabolit folat N⁵, N¹⁰ –metil-tetra-hidrofolat diperlukan untuk sintesis deoksitimidilat, merupakan satu-satunya sumber timin, yang selanjutnya diperlukan untuk sintesis DNA. Jadi, defisiensi folat akan menghambat sintesis DNA. Defisiensi folat terutama mempengaruhi kecepatan pembentukan pada sel yang berproliferasi cepat, Misalnya pada eritropoesis pada pembentukan tumor. Kebutuhan folat selama 2-4 bulan di simpan di Hati. Folat banyak di temukan di dalam makanan dalam bentuk pteroilpoliglutamat; residu glutamate yang berlebihan harus terlebih dahulu dipecahkan sebelum dapat diserap usus halus bagian atas dalam bentuk pteroilmonoglutamat.

N⁵ metiltetrahidrofolat merupakan substrat untuk pembentukan tetrahidrofolat yang selanjutnya di bentuk mukosa usus halus.

Pada tahap ini, metal-kobalamin sangat diperlukan. Dari tetraidrofolat akan terbentuk N^5,N¹⁰-metilidrofolat,  akan bersama dengan dengan deoksiuridilat akan dimetabolisme melalui kerja timidilat-sintase menjadi deoksitimidilat dan 7,8-dihidrofolat akhirnya, tetraidrofolat yang digunakan akan terbentuk kembali dari 7,8-dihidrofolat.

Gangguan Absorbsi atau metabolism folat

Berikut akan menghambat sintesis DNA, dan juga Eritropoesis :

Asupan Folat yang sedikit dari makanan (< 50µg/hari, pemasakan yang lama merusak folat)

Kebutuhan yang meningkat (kehamilan)

Malabsorbsi, misalnya penyakit usus halus atau penghambatan pembawa folat oleh metatotreksat.

Atau penghambatan pembawa folat oleh metatokresat

Dedisiensi kobalamin

Penghambatan timidilat sintase oleh metabolit flurourasil, yaitu flourdeoksiuridilat.

Penghambatan dihidrofolat reduktase oleh aminopterin atau metotreksat, yang afinitasnya terhadap enzim 100 kali lebih tinggi daripada substrat alami 7,8-dihidrofolat.

Karena penghambatan metabolism folat juga menghentikan pertumbuhan tumor, obat-obatan flourourasil, metotreksat, dan aminopterin digunakan sebagai kemotrapi sitostatik. Efek sampingnya teradap eritropoesis biasanya tidak diharapkan sehingga sering kali dibatasi.

Kobalamin (Vitamin B₁₂) pada manusia harus diambil dari makanan (kebutuhan 3-5 µg/hari). Sekitar seribu kali dari jumlah tersebut disimpan di dalam hati. Kobalamin terikat oleh protein yang berbeda dan diangkut kedalam tubuh dari makanan ke tempat kerjanya, dalam bentuk metilkobalamin yang berperan sebagai koenzim dimetilisasi N⁵-metiltetraidrofolat

Penyebab defisiensi Kobalamin yang mungkin adalah :

Asupan yang sangat kurang (diet vegetarian yang ketat)

Defisiensi factor intrinsic (IF) (pada gastritis atrofi) diperlukan untuk pengikatan dan absorbsi kobalamin.  IF dilumen usus halus akan dilepaskan dari ikatannya dengan protein saliva.

Persaingan untuk kobalamin dan pemecahan IF oleh bakteri (blind-loop Syndrome). Atau cacing pita yang besar di usus.

Kehilangan(congenital, setelah reseksi) atau peradangan ileum terminalis, yaitu tempat penyerapan kobalamin.

Kelainan Transkobalamin II (TC II), yang berperan untuk transport kobalamin di plasma dan pengambilannya dalam sel.

Oleh karena besarnya cadangan kobalamin didalam hati, munculnya gejala defisiensi kobalamin (anemia pernisiosa, gangguan neurologis) hanya terjadi setelah penghentian asupan yang berlangsung selama bertahun-tahun.

Gejala Klinis

• Pada Defisiensi Kobalami : Gangguan Neurologis
• Pada gangguan gastrointestinal dapat timul gejala : kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, mual dan sembelit
• Pasien Mungkin diikuti sariawan dan sakit pada lidah
• Tanda-Tanda Anemia
• Gangguan Neurologis : parastesi tangan dan kaki, kehilangan memori selanjutnya jika keadaan memberat dapat mempengaruhi gaya berjalan, kebutaan akibat atropi N.Optikus dan Gangguan Kejiwaan

Pemeriksaan Penunjang

• Pemeriksaan Darah Rutin
• Pemeriksaan Defisiensi As. Folat
• Pemeriksaan Defisiensi Kobalamin
• Pemeriksaan Serum Besi
• LDH dan Bilirubin Indirect
• Histopatologi

Diagnosis

Temuan makrositosis yang bermakna (volume korpuskula rerata (MCV) > 110 fL) mengisyaratkan adanya anemia megaloblastik. Penyebab lain makrositosis adalah hemolisis, penyakit hati, alkoholisme, hipotiroidisme dan anemia aplastik. Apusan darah memperlihatkan anisitosis mencolok dan poikilositosis, disertai makrovalosit, yaitu, eritrosit yang mengalami hemoglobinisasi penuh, besar, oval dan khas untuk anemia megaloblastik. Beberapa stippling basofilik ditemui, dan kadang – kadang ditemukan pula sel darah merah yang berinti. Pada turunan sel darah putih, neutrofil memperlihatkan hipersegmentasi nucleus. Temuan ini sangat khas sehingga ditemukan sebuah sel dengan nucleus enam lobus atau lebih mengharuskan kita harus mencurigai adanya anemia megaloblastik. Sumsum tulang tampak hiperseluler dengan penurunan rasio myeloid/ertitroid dan peningkatan besi. Anemia megaloblastik ditandai oleh eritropoesis yang tidak efektif. 

Pada evaluasi pasien anemia megaloblastik, perlu ditentukan apakah terdapat defidiensi vitamin spesifik dengan mengukur kadar kobalamin dan folat serum. Rentang normal kobalamin dalam serum adalah 200 sampai 900 pg/mL, nilai yang lebih rendah dari pada 100 pg/mL mengindikasikan defisiensi bermakna klinis.

Bila defisiensi kobalamin telah dipastikan, maka patogenesisnya dapat diketahui dengan melakukan uji schheling

Diagnosis Banding

• Anemia Defisiensi Besi
• Makrositosis
• Anemia Penyakit Kronis

Terapi

• Kobalamin 1000 mcg parenteral selama 2 Minggu, dengan gangguan neurologis 1000 mcg setiap hari selama 2 minggu, kemudian selama 2 minggu sampai 6 bulan dan 1000 mcg kobalamin untuk pasien dengan hemoflia.
• As. Folat (1-5 mg) secara oral dan diberikan secara paerenteral dengan dosis yang sama
• Terapi Folat 1 mg/hari harus diberikan selama periode kehhamilan
• Sindroma Blind-loop ditangani dengan antibiotik

Referensi

Silbernagl, Stefan.,Lang, Florian. 2007.  Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC

Sudoyo, Aru W, Setiyohhadi, Bambang, dkk. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit dalam Volume II. Jakrata : Penerbit Buku Kedokteran FK UI

Isselbacher, Braunwald, dkk.2000. Harrison: Prinsip – Prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC

Paul Schick, MD, Emeritus Professor, Department of Internal Medicine, Thomas Jefferson University Medical College; Research Professor, Department of Internal Medicine, Drexel University College of Medicine; Adjunct Professor of Medicine, Lankenau Hospital, Wynnewood, PA @ http://emedicine.medscape.com/article/204066-overview